Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版）TjQ帝国网站管理系统
近年来，随着表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现和相关酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的成功研发，EGFR基因敏感突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的治疗效果得到了很大改善。与此同时，EGFR?TKIs获批上市的种类越来越多，如何选择具体药物给临床应用带来了一些困惑，亟须制定相关治疗指南。TjQ帝国网站管理系统
近日，《中华医学杂志》发布了由中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写的《Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023年版）》，旨在更好地为临床应用提供借鉴。本文将对指南中的专家意见进行总结。TjQ帝国网站管理系统
专家意见：Ⅳ期肺腺癌患者，应该在诊断的同时常规进行EGFR基因突变检测；对于有腺癌成分或者不吸烟、经小标本活检诊断为非腺癌的NSCLC患者，也可以进行EGFR基因突变检测。TjQ帝国网站管理系统
不同种族NSCLC患者EGFR基因突变阳性率差异很大，尤其是肺腺癌患者。亚裔肺腺癌患者EGFR基因突变的阳性率较高，一项中国人群的研究结果显示，晚期肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性的比例为46.7%，而西方人群肺腺癌中EGFR基因敏感突变阳性率为10%。对于病理类型为非腺癌的NSCLC患者，如鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌等也存在EGFR基因敏感突变，但发生率不高。除病理类型和种族外，女性和从不吸烟者也更易发生EGFR基因敏感突变。
二、 EGFR-TKIs在经典EGFR基因突变阳性Ⅳ期NSCLC患者中的一线治疗
专家意见：具有EGFR基因经典突变的Ⅳ期NSCLC患者一线治疗推荐的药物包括吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼（按照获批时间排序），优先推荐第三代EGFR-TKIs。TjQ帝国网站管理系统
EGFR基因经典突变包括EGFR 19del突变和EGFR L858R突变，这两个突变均为敏感突变。
第三代EGFR-TKIs奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼分别与第一代EGFR-TKIs对比用于EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的临床研究均取得了阳性结果，贝福替尼尚未获批一线治疗适应证a。
其中，AENEAS研究将阿美替尼与吉非替尼对比，用于EGFR 19del或EGFR L858R突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，所有患者均来自中国大陆，结果显示阿美替尼组显著延长患者中位PFS（19.3 比9.9个月；HR=0.46，95%CI：TjQ帝国网站管理系统
0.36~0.60；P<0.001），ORR差异无统计学意义（73.8%比72.1%，P=0.69）；亚组分析结果显示，EGFR 19del（HR=0.39，95%CI：0.28~0.54）或EGFR L858R（HR=0.60，95%CI：0.40~0.89）突变阳性患者应用阿美替尼较吉非替尼均显著延长中位PFS。
三、 EGFR-TKIs在经典EGFR基因突变阳性Ⅳ期NSCLC患者中的后线治疗
专家意见：虽然目前第三代EGFR-TKIs已经广泛应用于经典EGFR基因突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗，但是仍有患者将第一/二代EGFR-TKIs作为一线治疗的药物选择，对于这部分患者建议在疾病进展时重新进行肿瘤组织和（或）外周血基因检测，若EGFR T790M突变阳性，推荐后线应用第三代EGFR-TKIs奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼或贝福替尼治疗；对于一线应用第一/二代EGFR-TKIs治疗进展后无EGFR T790M突变和一线应用第三代EGFR-TKIs的患者，后线推荐联合化疗，或根据耐药基因的具体情况尝试应用针对相应靶点的靶向药物治疗，具体应用可参考《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。TjQ帝国网站管理系统
第一/二代EGFR-TKIs获得性耐药机制已经有相当数量的研究结果，其中约50%的患者耐药是由EGFR T790M基因突变引起的。多项临床研究结果显示，EGFR T790M耐药突变阳性的晚期NSCLC患者，后线应用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼或贝福替尼均取得了良好的临床疗效。
例如，APOLLO研究入组了244例继发EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者，全部应用阿美替尼治疗，结果显示ORR为68.9%，中位缓解持续时间（DOR）为15.1个月，中位PFS为12.4个月。
四、 EGFR-TKIs在EGFR基因敏感突变阳性中枢神经系统（CNS）转移NSCLC患者中的应用
专家意见：CNS转移增加了Ⅳ期NSCLC患者的治疗难度，对于具有EGFR基因敏感突变的患者，第一/二/三代EGFR-TKIs对CNS转移均有疗效，不同药物间存在差异，总体上第三代EGFR-TKIs的CNS疗效要优于第一代或第二代EGFR-TKIs，因此对于CNS转移患者，优先推荐第三代EGFR-TKIs。
第一代和第二代EGFR-TKIs治疗EGFR基因敏感突变阳性CNS转移NSCLC患者的颅内ORR约为60%~80%，但此类研究纳入的多为无症状的CNS转移患者。第三代EGFR-TKIs治疗EGFR基因敏感突变阳性CNS转移NSCLC患者数据较为充分。
其中，APOLLO研究中CNS转移EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的事后分析结果显示，23例具有可测量CNS转移病灶的NSCLC患者应用阿美替尼治疗的颅内ORR为60.9%，颅内DOR为12.5个月。
五、 EGFR-TKIs在非经典EGFR基因突变阳性Ⅳ期NSCLC患者中的治疗
专家意见：EGFR基因非经典突变的研究结果较少，缺乏高质量的大型前瞻性临床研究，部分EGFR基因突变类型是敏感突变还是耐药突变的认定尚存在争议。因此对于非经典EGFR基因突变阳性Ⅳ期NSCLC患者，可参考小样本临床研究结果个体化的选择EGFR-TKIs进行探索性治疗，或者参照驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者的治疗原则进行治疗；对于非经典EGFR基因突变阳性且合并经典EGFR 19del或EGFR L858R突变的Ⅳ期NSCLC可参照经典EGFR基因突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的治疗原则进行治疗。
EGFR基因非经典突变包括EGFR基因18号外显子上的E709X、G719X突变等，EGFR基因19号外显子上的插入突变等，EGFR基因20号外显子上的S768I、原发T790M突变等，EGFR基因20号外显子插入突变，EGFR基因21号外显子上的L861Q突变等。EGFR G719X突变和EGFR L861Q突变通常被划定为敏感突变；EGFR基因原发T790M突变和EGFR基因20号外显子插入突变则通常被划定为耐药突变。
目前，对于携带EGFR基因经典突变的NSCLC患者的前瞻性研究结果相对较多，而EGFR基因非经典突变的探索仍主要来自于经典第一/二/三代EGFR-TKIs回顾性或事后分析的小样本研究结果，亟须加强对EGFR基因非经典突变患者的新药研发，以期造福此类患者。
a.贝福替尼已于2023年10 月 12 日获批用于具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
